Der Cut-Off-Wert
ist der Wert in einem quantitativen
diagnostischen Test, der zwischen zwei Testergebnissen
(positiv, negativ) unterscheidet und damit einen Patienten einem
der zwei untersuchten Krankheitszuständen (z.B. krank vs.
nicht krank oder Erkrankung 1 vs. Erkrankung 2) zuordnet. Dabei
gibt immer einen Überlappungsbereich, in dem je nach Lage des
Cut-Off-Punktes Patienten testpositiv oder testnegativ eingeordnet
werden. Deshalb ist die Auswahl des Cut-Off-Punktes sorgfältig
vorzunehmen.
Abb.1:
Beispiel für Überlappungsbereich: Verteilung der
CEA-Werte (CEA: carcinoembryonales Antigen: Tumormarke) für
Patienten mit Bronchialkarzinom bzw. mit einer benignen
Lungenerkrankung, N=100, benigne: 31 Pat, maligne: 69 Pat. Die
Zahl N=100 wird hier gewählt, um die Unsicherheit der
Verfahren zu demonstrieren. Diese Daten wurden auch für das
Beispiel einer ROC-Kurve
ausgewählt.
Bei
der Auswahl der Cut-Off-Werte sind eine Reihe von Kriterien
zu berücksichtigen. Die Wahl des Cut-Off-Wertes hängt
ab
generell von der Methode
(Achtung bei Methodenwechsel oder Vergleich von Ergebnissen von
Tests unterschiedlicher Hersteller !!)
von der klinischen
Anwendungssituation (Bsp.: Bedeutet "nicht
Krank" gesund, oder leidet der "nicht Kranke" an
einer benignen statt an einer malignen Erkrankung? Achtung! Bei
vielen neu entwickelten Tests für Tumorerkrankungen werden
auf Kongressen oder in Veröffentlichungen die Ergebnisse an
der malignen Gruppe Ergebnissen einer Gesundgruppe gegenübergestellt.
In der Praxis muss der Arzt aber zwischen einer Entzündung
und einer Tumorerkrankung unterscheiden. In dieser Konstellation
verschwinden dann meist die diagnostische Trennschärfe der
angepriesenen Tests.)
von wirtschaftlichen/ethischen
Gesichtspunkten (wieviel fälschlicherweise als krank
erkannte Patienten werden in Kauf genommen) - vergleiche hierzu
Verfahren 3.
Die
Bestimmung der Cut-Off-Werte ist im Consensus-Papier
der CLSI Nr. C28-A2 geregelt.
ACOMED-statistik bietet Ihnen die Berechnung nach diesem Modus an.
Nehmen Sie hierzu Kontakt mit uns auf.
Die
Berechnung der Cut-Off-Werte ist einfach - wenn es um den
konkreten Wert geht: hierfür werden untenstehend die
Verfahren angegeben. Komplex dagegen ist es, die Genauigkeit (den
Vertrauensbereich) für den Cut-Off-Wert anzugeben, die
erforderlichen Fallzahlen auszurechnen usw. Hierfür wird auf
die untenstehende Literatur verwiesen.
Verfahren 1:
Ziel ist eine Spezifität, z.B. 95% oder 99%. Hier wird mit
Hilfe der Werte der Gruppe der Nicht-Kranken (oder der Gruppe, der
das testnegative Ergebnis entspricht) das entsprechende Perzentil
berechnet. (95%-Perzentil: der 95. Wert bei 100, der Größe
nach geordneten Werte. Bei N<>100 wird entsprechend
interpoliert). In MS-Excel kann dafür die Funktion "=QUANTIL(Zellbereich;0,95)
verwendet werden. - Nach Möglichkeit sollte das Konfidenzintervall angegeben werden.
Dies erlaubt z.B. die Software Medcalc.
In folgendem Artikel wird die Berechnung des Konfidenzintervalls unter Verwendung der Binomialverteilung beschrieben:
Campbell MJ, Gardner MJ (1988): Calculating confidence intervals for some non-parametric analyses.
British Medical Journal, 296, 1454-1456. (Download von PubMed)
Bemerkungen:
In der CLSI-Guideline C28-A2
wird eine Fallzahl von 120 empfohlen.
Dieses Verfahren erlaubt den
Vergleich mehrerer Methoden, da eine Vergleich nur auf der Basis
gleicher Spezifitäten möglich ist.
Bsp.:
Im gezeigten Beispiel ergibt sich bei 95% Spezifität ein
Cut-Off-Wert von 4,2 ng/ml. Die nächsten Werte liegen bei 3,7
und 4,6 ng/ml. Hiermit wird die Unsicherheit deutlich, die mit der
geringen Fallzahl zusammenhängt.
Verfahren 2:
Ziel ist ein optimaler Cut-Off-Wert, d.h. möglichst wenig
Patienten sollen falsch eingeordnet werden. Dann ordnet man die
Patienten in der Reihenfolge der Werte, berechnet im Überlappungsbereich
Sensitivität und Spezifität für jeden der
Einzelwerte, und legte denjenigen als Cut-Offwert fest, für
den 0,5*(Sensitivität + Spezifität) maximal ist.
Abb.2:
Berechnung des Cut-Off-Wertes mit Verfahren 1. Der ermittelte Wert
liegt bei 3,9 ng/ml. Die benachbarten Werte liegen bei 3,7 bzw. 4
ng/ml. Der Cut-Off-Wert entspricht einer Sensitivität von 64%
und einer Spezifität von 93%.
Verfahren 3:
Ziel ist eine Optimierung des Cut-Off-Wertes hinsichtlich der "Kosten".
Der Begriff "Kosten" umfasst hier den medizinischen und ökonomischen
Aufwand sowie die Belastung für die den einzelnen
Testzuordnungen zugehörigen Patientengruppen (richtig
Positive, falsch Positive, ...) und wird mit c(rp), c(fp), c(rn),
c(fn) gekennzeichnet. Der Aufwand muss nicht unbedingt quantitativ
ermittelt werden - auch mit Hilfe eine Rating oder von Scores
bekommt man Hinweise auf die Wahl des Cut-Off. Zur Ermittlung
wählt man den Punkt der ROC-Kurve,
dessen Anstieg A folgender Größe entspricht (präv
- Prävalenz der Kranken):
A=(1-präv)/präv
* (c(fp)-c(rn)) / (c(fn)-c(rp))
Bsp.:
Bei Screening-Tests liegt im Allgemeinen eine geringe Prävalenz
vor. D.h. der erste Term wird sehr groß; man wird also den
Cut-Off-Punkt nahe der linken Seite (hohe Spezifitäten)
legen. Nur so kann man eine hohe Falsch-Positiv-Rate vermeiden.
Bsp.
Im Falle eines Tumormarkers kann man die Kosten wie folgt
charakterisieren:
c(fp):
teuer, da ein "Gesunder" weiteren Diagnosemethoden und
Behandlungen ausgesetzt wird.
c(rn):
kostenfrei
c(fn):
sehr teuer, da z.B. Patient verkürzte Lebensdauer hat.
c(rp):
teuer, da weitere Diagnosemethoden und Behandlungen folgen.
Es
folgt, dass c(fp)-c(rn) > c(fn)-c(rp) gilt. D.h. der zweite
Term wird groß; man wird also den Cut-Off-Punkt eher bei
hohen Spezifitäten ansetzen. Das Beispiel macht aber auch
deutlich, dass diese Methode ihre Schwierigkeiten hat, denn es
werden verschiedene Kostenarten wie Behandlungskosten vs. Wert
eines längeren Überleben miteinander verglichen (= "Äpfel
mit Birnen vergleichen"). Trotzdem gibt diese Methode
wertvolle Hinweise zur Effizienz der Cut-Off-Wahl.
Literatur:
CLSI. How To Define and
Determine Refernce Intervals in the Clinical Laboratory; Approved
Guideline - Second Edition. CLSI document C28-A2 (ISBN
1-56238-406-6)
Horn PS, Pesce AJ, Copeland BE: A
robust approach ... . Clin. Chem. (1998) 44, 622-631
Linnet C: Nonparametric Estimation
... . Clin. Chem. (2000) 46, 867-869
Schäfer H: Constructing a Cut-Off Point ... . Stat Med. (1989)
8, 1381-1391
