Sie befinden sich: Diagnostik - Analyse-Methoden - DAC Methode / Diskrepanz-Analysen-Charakteristik

Diskordanz-Analysen-Charakteristik / DAC-Methode

Wie funktioniert die DAC-Methode?

In Kooperation mit der Bayer Vital GmbH (Bayer Healtcare Diagnostics) und der Forschungsabteilung der Klinik für Urologie an der Charité in Berlin (Humboldt-Universität Berlin) hat ACOMED statistik eine neue statistische Methode zum Vergleich der diagnostischen Güte von diagnostischen Tests entwickelt.

Anlass waren Untersuchungen zum Unterschied der diagnostischen Güte von verschiedenen Formen des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) zur Diagnostik des Prostata-Karzinoms. Die Verwendung der etablierten Methode der ROC-Analyse (receiver operating characteristics) konnte nicht zu einer Entscheidungsfindung beitragen. Grund sind zwei ungünstige Eigenschaften der ROC-Kurven: Sie bilden alle Falsch-Positiv-Raten "gleichberechtigt" ab. Versucht man diesen Bereich durch Subgruppenauswahl einzuschränken, können sich Verzerrungen ergeben.

Die Diskordanz-Analysen-Charakteristik (DAC) untersucht lediglich die Proben, für die die untersuchten Tests unterschiedliche Testergebnisse aufweisen (Test 1 positiv, Test 2 negativ und umgekehrt). Man fokussiert die Analyse also auf die Proben, welche ursächlich für Unterschiede der diagnostischen Güte sind.

Anhand der so ausgewählten Proben (und nur dieser) können nun verschiedene Kenngrößen ermittelt werden:

• Zahl der Erkrankungsfälle bezogen auf alle Fälle,

• diagnostische Kenngrößen (Sensitivität, Spezifität),

• Patientenparameter (z.B. Alter, Krankheitsstadium).

Eine Charakteristik ergibt sich, weil diese Analysen nicht nur für ein Wertepaar von Cut-Off-Werten, sondern für einen ganzen Bereich von solchen Wertepaaren durchgeführt werden.

Welche Vorteile hat die DAC-Methode?

Die DAC-Methode hat zwei große Vorteile, die insbesondere bei sehr ähnlichen diagnostischen Parametern zum Tragen kommen.

• Es ergeben sich im Vergleich zur ROC-Analyse auch für den Nicht-Statistiker einfach les- und interpretierbare Abbildungen.

• Es ergibt sich eine direkte Verbindung zwischen diagnostischen Eigenschaften der Tests und Kovariaten, also den o.g. Patienteneigenschaften. So können z.B. Rückschlüsse gezogen werden, welche Patientenuntergruppen durch einen Test besonders gut erkannt werden.

Das Anwendungsfeld der Methode wird insbesondere im IvD-Bereich (In-vitro-Diagnostika) gesehen, wo häufig die Aufgabe steht, sehr ähnliche Marker bzgl. ihrer diagnostischen Güte zu vergleichen.

Anwendungsbeispiel PSA-Diagnostik

Die Methode wurde entwickelt, um Unterschiede der diagnostischen Güte des cPSA (komplexiertes cPSA) gegenüber dem tPSA (Gesamt-PSA, z.Z. der am meisten verwendete PSA-Test) bei der Erkennung des Prostata-Karzinoms nachzuweisen. Diese Unterschiede sind aufgrund der pathochemischen Vorgänge zu erwarten: cPSA ist enger mit dem Tumorgeschehen assoziiert. Fraglich war bisher aber, ob sich dies tatsächlich in einer verbesserten diagnostischen Güte niederschlägt. Eine Reihe von Studien konnte zu keinem eindeutigen Ergebnis gelangen. In der vorliegenden Veröffentlichung konnte nachgewiesen werden,

• dass innerhalb der diskordant detektierten Patienten die mit cPSA positiv detektierten Patienten ein signifikant höheres Tumorrisiko aufweisen als die mit tPSA positiv getesteten Patienten.

• dass innerhalb der diskordant detektierten Patienten die Spezifität des cPSA signifikant erhöht ist,

• dass sich die Patienteneigenschaften der durch cPSA positiv getesteten Patienten signifikant von denen durch tPSA positiv detektierten unterscheiden. (Genaue Angaben sind erst nach der entsprechenden Publikation, die gegenwärtig geschrieben wird, möglich.)

Auf der Basis dieser Studie konnten die beteiligten Urologen den Schluss ziehen, dass cPSA eine bessere diagnostische Güte aufweist. cPSA erkennt Patienten mit einem erhöhten Tumorrisiko. Es hat eine verbesserte Spezifität, was sich in einer Reduzierung unnötiger Biopsien niederschägt.

Welche methodischen Besonderheiten sind zu beachten?

Die DAC-Analyse resultiert zunächst in Kurven, in denen die o.g. Kenngrößen über den Cut-Off-Werten aufgetragen sind. Darüber hinaus kann man abschnittsweise mittlere Werte diese Kurven angeben und vergleichen.

Für die Berechnung der Cut-Off-Wertepaare haben wir das Kriterium gleicher Sensitivität verwendet. Andere Methoden wie z.B. das Kriterium gleicher Spezifität oder die Passing-Bablock-Regression sind in gleicher Weise einsetzbar.

Für die Berechnung von Signifikanzen sind Konfidenzintervalle (Vertrauensbereiche) der DAC-Ergebnisse zu verwenden, die mittels Bootstrapping ermittelt werden. Eine geschlossene, "formelmäßige" Lösung zur Berechnung von Signifikanzen liegt z.Z. nicht vor.

Die DAC-Analyse macht deutlich, dass mitunter vergleichbar wenige Fälle für prinzipielle Testunterschiede verantwortlich sind. Mit anderen Worten, man hat mit kleinen Zahlen umzugehen. Dies wird bei der ROC-Analyse dem unerfahrenen Anwender durch die Einbeziehung auch der äquivalenten Testergebnisse verschleiert. Führt man allerdings Fallzahlberechnungen für ROC-Analysen durch, wird auch deutlich, dass große Fallzahlen nötig sind, um Unterschiede in der diagnostischen Güte zweier Tests auf statistisch sicherer Basis nachweisen zu können. Analysen, die weniger als 100 Patienten je Gruppe verwenden, sind in jedem Falle kritisch zu hinterfragen.

Der Umgang mit kleinen Zahlen (z.B. n<10) lässt es sinnvoll erscheinen, die DAC-Kurven zu glätten.

Die DAC-Kurven werden an den Messbereichsgrenzen unsicherer. Dies wird aber durch die o.g. Konfidenzintervalle angezeigt.

Software

ACOMED statistik hat zwei Softwarelösungen, eine in MS Excel, die andere in R, erstellt. Beide Varianten befinden sich gegenwärtig in der Software-Validierung. Dort sind Probleme aufgetreten, was die allgemeine Einsatzbarkeit auf verschiedenen Plattformen angeht. Bevor diese Probleme nicht gelöst ist, kann die Software nicht frei zur Verfügung gestellt werden. Wünschen Sie eine testweise Bearbeitung Ihrer Daten, so nehmen Sie bitte Kontakt mit mir auf.

Stand: 11.4.2005