Äquivalenztest, Aequivalenz-Tests, Equivalence tests Equivalence tests in diagnostic studies

 

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Äquivalenztest, Aequivalenz-Tests, Equivalence tests

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Statistikberatung - Statistiktipps: Äquivalenz-Tests

Der Nachweis der Gleichheit von Eigenschaften zweier Gruppen oder der Nachweis, dass eine Differenz = 0 ist, sind gar nicht so selten Gegenstand von klinischen Studien oder Experimenten: So soll z.B. gezeigt werden, dass eine kostengünstigere Therapie genauso wirksam ist wie eine kostenintensive, oder dass sich ein bestimmtes physiologisches Merkmal in zwei Gruppen nicht unterscheidet. Der klassische Untersuchungsgegenstand ist die Bioäquivalenzprüfung bei Arzneimitteln. Hier wird untersucht, ob sich die durch eine Fläche charakterisierten Zeitkurven des Blutgehaltes von zwei verschiedenen Verabreichungsformen eines Arzneimittels nicht unterscheiden.

Bei Methodenvalidierungsexperimenten geht es häufig darum, nachzuweisen, dass eine Zielgröße =0 ist. Z. B. kann es bei einem Methodenvergleich das Ziel sein, zu zeigen, dass der Bias (=systematische Fehler) der Test-Methode gegenüber einer Vergleichsmethode vernachlässigbar (=0) ist. Oder bei einer Robustheits- bzw. Stabilitätsuntersuchung ist zu zeigen, dass keine relevanten Änderungen auftreten.
Das meist anzutreffende Vorgehen:"Der t-Test (oder auch c2-Test, Mann-Whitney-U-Test usw.) liefert keinen signifikanten Unterschied, also sind die Gruppen bzgl. des untersuchten Merkmals gleich" greift zu kurz. Ein solches Ergebnis ist zwar ein Anhaltspunkt, aber kein Nachweis. Denn es handelt sich um Signifikanztests, mit denen die Ablehnung der - die Gleichheit besagende - Nullhypothese nachgewiesen wird, nicht deren Annahme.

Insbesondere dann, wenn das Hauptziel eines Projektes im Nachweis einer Äquivalenz besteht, sind die entsprechenden Tests angebracht: die Äquivalenztests. Wie auch bei den Tests zum Nachweis von Unterschieden gibt es bei den Äquivalenztests je nach der untersuchten Größe (z.B. Mittelwerte, Verhältnisse, Varianzen) entsprechende Vorgehensweisen.

Ausgangspunkt eines Äquivalenztests ist das Auffassen der Äquivalenz als Differenz mit der Größe 0 im Idealfall. Im Falle realer Daten wird ein um 0 liegender Differenzbereich festgelegt (Äquivalenzlimits), innerhalb dessen sich zwei Merkmale höchstens unterscheiden dürfen. (Bemerkung: Ähnlich des Differenzbereiches kann man auch ein Verhältnisbereich verwenden, der um 1 liegen soll.) Die Wahl der Differenz hängt erstens von der Fragestellung ab: Geht es z .B. ganz banal um Schuhgrößen zweier Gruppen, die äquivalent sein sollen, so sollten sich die Fußgrößen weniger unterscheiden als die Differenz zwischen zwei benachbarten Schuhgrößen.

Entsprechend kann man auch den Quotienten zweier Größen verwenden: dann ist ein Verhältnis=1 Ausdruck der Äquivalenz. Eine Anwendung der Nachweis der Äquivalenz der diagnostischen Güte zweier diagnostischer Tests: Die Äquivalenz von Sensitivität und/oder Spezifität wird über die Ratios rTPF (Verhältnis der "true positive fractions" TPF, TPF=Sensitivität) und rFPF (Verhältnis der "false postive fractions" FPF, FPF=1-Spezifität).

Nach der Festlegung des Differenzbereiches gibt es zwei Herangehensweisen. Zum einen werden - wie von den o.g. Tests her bekannt - Null- und Alternativhypothesen aufgestellt, nur dass sie umgekehrt formuliert werden, und dass es zwei Nullhypothesen gibt: Die Nullhypothesen besagen, dass die Differenz der Merkmale unterhalb bzw. oberhalb des Differenzbereiches liegt. Die Alternativhypothese nimmt dagegen die Lage der Differenz innerhalb des Bereiches an. Werden beide Nullhypothesen mit einer vorgegebenen Irrtumswahrscheinlichkeit a abgelehnt, gilt die Äquivalenz als nachgewiesen.
Erfolgen die Nachweise anhand von Mittelwerten von Verteilungen, die nicht wesentlich von der Normalverteilug abweichen, so kommt mit dem TOST eine spezifische Form des t-Testes zur Anwendung (two-one-sided t-tests).
Die andere Herangehensweise benutzt (1-2*a)-Vertrauensbereiche (Konfidenzintervalle). Für die Daten wird der Vertrauensbereich der Differenz der Gruppen bzgl. des Merkmals ermittelt. Liegt der Vertrauensbereich vollständig im vorgegebenen Differenzbereich, so ist die Äquivalenz nachgewiesen. Folgende Abbildung zeigt das Vorgehen:

Aequivalenz-Test unter Verwendung der Konfidenzintervalle

Zum Schluss sei das Vorgehen beim Nachweis der Äquivalenz der Mittelwerte X und Y zweier Gruppen mit der gleichen Standardabweichung s und den Stichprobenumfängen N1 und N2 angegeben. Zunächst wird der Differenzbereich festgelegt, der von -D bis +D reichen soll. Dann wird das (1-2a)-Konfidenzintervall nach der Formel
KIunten, oben = X-Y ± t1-a, N1+N2-2·s·Wurzel(1/N1+1/N2)
berechnet. Die Größe t (Quantile der zentralen t-Verteilung) entnimmt man der Tabelle eines Statistikbuches oder verwendet die MS-EXCEL-Funktion TINV. Wenn gilt
-D < KIunten < KIoben < +D
ist die Äquivalenz nachgewiesen.

Literatur: Rasch et al. (1998): Verfahrensbibliothek, Band II, S. 686 ff., R. Oldenbourg Verlag München Wien

Pepe MS (2003): The Statistical Evaluation of Medical Tests for Classification and Prediction. Oxford University Press 2003

Hier Tools zum Nachweis der Äquivalenz zweier Mittelwerte, sowie zur Berechnung der Konfidenzintervalle von rTPF und rFPF.

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